Rozgryźć Alzheimera

Choroba Alzheimera i towarzyszący jej rozpad osobowości przerażają wielu, a dostępne leki, delikatnie mówiąc, nie grzeszą skutecznością. Dzięki pracy zespołu dr. Piotra Pięty z Instytutu Chemii Fizycznej Polskiej Akademii Nauk (IChF PAN) mogą powstać nowe, efektywniejsze farmaceutyki. Naukowcy pokazali, w jaki sposób wielkość cząsteczek złożonych z beta-amyloidu wpływa na sposób ich oddziaływania z błonami komórkowymi, a co za tym idzie, jak modyfikuje przebieg choroby. Kolejnym krokiem ma być testowanie w tym modelu potencjalnych leków.

Naukowcy są m.in. po to, żeby wyjaśniać, jak funkcjonuje świat. Ich badania często wydają się abstrakcyjne, ale jak się okazuje mogą całkiem realnie pomóc wielu z nas. Tak jest z pracą zespołu dr. Piotra Pięty z IChF PAN. Wykazał on, w jaki sposób wielkość cząsteczek złożonych z beta-amyloidu – substancji uznawanej za „winowajcę” w chorobie Alzheimera – wpływa na sposób oddziaływania tych cząstek z błonami komórkowymi, a co za tym idzie, jak modyfikuje przebieg choroby.

Naukowcy z IChF pracują na syntetycznych, modelowych błonach komórkowych, zbudowanych najprościej jak można sobie wyobrazić, ale jednocześnie podobnych do tych, jakie można znaleźć w ludzkim mózgu. Błony te składają się tylko z mieszaniny fosfolipidów (bez receptorów i innych białek błonowych) i dzięki temu umożliwiają badaczom skupienie się wyłącznie na tym, jak rozmaite cząsteczki wpływają na barierę zapewniającą trwałość komórek. „Chcieliśmy się dowiedzieć, co cząsteczki beta-amyloidu tak naprawdę robią z tymi błonami i czy one się osadzają na ich powierzchni, czy je niszczą, czy rozpuszczają, a jeśli rozpuszczają, to dlaczego” - wyjaśnia dr Pięta.

Pytań jest wiele, odpowiedzi dopiero się pojawiają. „Nam w naszych badaniach udało się kontrolować wielkość oligomerów, czyli niedużych cząsteczek złożonych z kilku amyloidów, i dzięki temu mogliśmy sprawdzić, w jaki sposób ta wielkość wpływa na mechanizm ich oddziaływania z modelową błoną” – mówi dr Pięta. W początkowych badaniach nad alzheimerem badano mózgi osób chorych, a w zasadzie już zmarłych na tę chorobę. W mózgach znajdowano złogi zbudowane z długich nici – fibryli - i przez wiele, wiele lat uważano, że to te fibryle są głównym czynnikiem patogennym.

Ostatnie badania, w tym te prowadzone przez dr. Piętę, pokazują jednak coś innego. To nie długie fibryle są winowajcą, lecz raczej ich prekursory, oligomery beta-amyloidu. Amyloidy są produkowane w sposób ciągły u każdego z nas z białek błonowych; są odcinane enzymatycznie. Problem się pojawia, gdy przestają działać mechanizmy regulujące ich ilość i „wygląd”. Nietoksyczne amyloidy zawierają 39-43 aminokwasy, a ich drugorzędowa struktura to alfa-helisa (kształt nieco przypominający łańcuch DNA). Te „niedobre”, zmienione, przypominają raczej harmonijki. Najgorsze są takie, które mają 42 aminokwasy. „Za pomocą mikroskopii sił atomowych przeprowadziliśmy dwa typy pomiarów: jeden dla cząsteczek małych o średnicy ok. 2 nm, a drugi dla nieco większych – o średnicy ok. 5 nm.” – wyjaśnia naukowiec i dodaje: „Okazało się, że małe oligomery działają zupełnie inaczej niż duże”. Natomiast duże, po osadzeniu na błonie agregują tworząc długie fibryle. Wszystkie zjawiska, które przebiegają z ich udziałem, zachodzą na powierzchni modelowej błony komórkowej i nie prowadzą do jej zniszczenia. Małe oligomery to zupełnie inna historia. One błonę niszczą. „Na początku tworzą w niej różnych rozmiarów i kształtów dziury” – wyjaśnia dr Pięta. „Po utworzeniu dziury małe oligomery wnikają do wnętrza błony i wraz z cząsteczkami fosfolipidów błonowych tworzą globularne micele. Te micelarne kompleksy dyfundują na zewnątrz i w ten sposób usuwają fosfolipidy z błony prowadząc do jej rozpuszczania. Mechanizm oddziaływania z błoną zmienia się wraz ze zmianą wielkości oligomeru, lecz w przypadku obu badanych przez nas amyloidów wywołuje spadek trwałości mechanicznej błony o ⁓50%. Innymi słowy, zarówno małe, jak i duże oligomery są toksyczne, choć mechanizm ich działania jest inny. Nasze badania wyjaśniają te mechanizmy i godzą sprzeczne raporty publikowane w literaturze” – precyzuje badacz.

„Na razie wyjaśniamy tylko podstawowe mechanizmy” – mówi dr Pięta, „ale w kolejnym etapie naszych badań dołożymy do tego układu cząsteczki leków i sprawdzimy, które z nich potrafią modyfikować oddziaływanie amyloidu z błoną, a zatem, być może, i przebieg choroby. Podejmiemy badania cząsteczek, które np. mogłyby zdezaktywować beta-amyloid przyczepiając się do niego, zanim zniszczy błonę. Rozpoczęliśmy współpracę z farmaceutami i biochemikami. Możemy im zasugerować, czy ich leki oddziałują z amyloidami, a jeżeli tak, to na jakim poziomie i jak powinny się zachowywać, żeby np. podwyższać trwałość błony komórkowej” – podsumowuje naukowiec.

Badania prowadzone w IChF PAN z pewnością przyczyniają się do lepszego zrozumienia mechanizmów prowadzących do choroby Alzheimera, a tym samym mają szansę zrewolucjonizować sposób jej leczenia.

Niniejsza publikacja jest częścią projektu, który otrzymał dofinansowanie ze środków Narodowego Centrum Nauki (projekt badawczy o nr 2016/23/B/ST4/02791) oraz programu Unii Europejskiej w zakresie badań naukowych i innowacji "Horyzont 2020 " w ramach działania Marii Curie-Skłodowskiej na podstawie umowy grantowej nr 711859 oraz ze środków finansowych na naukę w latach 2017-2021 przyznanych przez Ministerstwo Nauki i Szkolnictwo Wyższego na realizację projektu międzynarodowego współfinansowanego.

PUBLIKACJE NAUKOWE:

• Size-Dependent Interaction of Amyloid β Oligomers with Brain Total Lipid Extract Bilayer—Fibrillation Versus Membrane Destruction’’,
• Dusan Mrdenovic, Marta Majewska, Izabela S. Pieta, Piotr Bernatowicz, Robert Nowakowski, Wlodzimierz Kutner, Jacek Lipkowski, Piotr Pieta Langmuir, 2019, 35, 36 11940-11949 doi.org/10.1021/acs.langmuir.9b01645