Rozwiązanie złożonego problemu – krok w kierunku zahamowania choroby Alzheimera

Choroba Alzheimera (AD) jest jedną z najczęstszych chorób neurodegeneracyjnych na świecie. Dotyka głównie osoby starsze, powodując nieodwracalne zmiany w mózgu, które prowadzą do postępującej demencji, zaburzeń zachowania i osłabienia umiejętności wykonywania codziennych czynności. Chociaż choroba Alzheimera jest badana od ponad wieku, nadal nie ma skutecznego sposobu jej leczenia. Najnowsze badania przeprowadzone przez interdyscyplinarny zespół naukowców z Instytutu Chemii Fizycznej Polskiej Akademii Nauk (IChF PAN) w Warszawie oraz Uniwersytetu w Burgos w Hiszpanii podkreślają istotną rolę łączenia różnych technik analitycznych w badaniu potencjalnych kandydatów na leki. Badania pokazują, w jaki sposób nowa cząsteczka – TDMQ20 – proponowana jako lek do leczenia AD, oddziałuje z jonami miedzi, zmniejszając ich szkodliwy wpływ na neurony. Przyjrzyjmy się bliżej temu przełomowemu odkryciu.

Powszechnie wiadomo, że choroba Alzheimera jest związana głównie z nadprodukcją peptydów β-amyloidu i uszkodzeniami spowodowanymi stresem oksydacyjnym. Od lat naukowcy próbują zrozumieć, dlaczego komórki nerwowe ulegają tak szybkiej degradacji w chorobie Alzheimera. Dlatego podjęto wiele wysiłków mających na celu także monitorowanie postępów rozwoju tej choroby. Niezwykle istotnym aspektem jest poprawa skutecznej diagnostyki we wczesnym stadium AD i znalezienia skutecznego rozwiązania w jej leczeniu. Jeśli zagadka mechanizmów patologicznych leżących u podstaw postępu AD zostanie kiedykolwiek rozwiązana, otworzy to drogę do znacznej poprawy jakości życia pacjentów. Wśród wielu czynników sprzyjających postępowi choroby Alzheimera znajduje się miedź. To ten sam pierwiastek śladowy, który jest niezbędny w procesach biochemicznych, przyspieszający działanie enzymów w produkcji energii, przekazywaniu sygnałów nerwowych i wielu innych procesach, także w ochronie przed stresem oksydacyjnym. Niestety zaburzenia regulacji poziomu miedzi w organizmie mogą prowadzić do agregacji białek, które przyczyniają się do neurodegeneracji, podobnie jak w przypadku amyloidów tworzących kompleksy β-amyloidu z miedzią. Miedź może nadmiernie stymulować produkcję wolnych rodników, sprzyjając stresowi oksydacyjnemu, który z kolei bezpośrednio wpływa na neurony, często prowadząc do nieodwracalnych zmian patologicznych.

W związku z czym poszukiwane są nowe sposoby na zahamowanie tego procesu, a naukowcy analizują różne związki chemiczne zdolne do kontrolowania reakcji miedzi w tkankach. Jednym z obiecujących kandydatów jest TDMQ20 – czterodentatyczny ligand monochinoliny – cząsteczka, która może selektywnie wiązać jony miedzi, działając jako chelator i tym samym modulując toksyczność miedzi w chorobach neurodegeneracyjnych. Najnowsze badania zaproponowane przez naukowców z Instytutu Chemii Fizycznej Polskiej Akademii Nauk w ramach międzynarodowej współpracy z naukowcami z Uniwersytetu w Burgos w Hiszpanii pokazują nowatorskie podejście do badania chelatorów miedzi, które mogą być potencjalnymi kandydatami w opracowaniu leków przeciwko chorobie Alzheimera. Co ważne, badania te są kontynuacją wcześniejszych prac, w których po raz pierwszy wykorzystano spektroelektrochemię, jako narzędzie do badania właściwości redoks cząsteczki TDMQ20. Po przeprowadzeniu szczegółowych badań właściwości redoks TDMQ20 stało oczywiste, jak zachowuje się miedź po związaniu z TDMQ20 pod względem reaktywności utleniania-redukcji (redoks). Badania wskazują, że związanie jonów Cu(II) w kompleksie Cu(II)–TDMQ20 nie prowadzi do generowania szkodliwych reaktywnych form tlenu (ROS).

Dr Magdalena Wiloch mówi: „Na podstawie woltamperometrii określiliśmy potencjały utleniania i redukcji dla tego kompleksu. W przypadku potencjałów katodowych redukcja jonów miedzi zachodzi przy bardzo niskich wartościach potencjału. Oznacza to, że w normalnych warunkach w organizmie człowieka proces ten nie zachodzi. W rezultacie sam kompleks Cu–TDMQ20 nie przyczynia się do stresu oksydacyjnego, który uszkadza neurony”.

Naukowcy innowacyjnie połączyli metody elektrochemiczne ze spektroskopią, celem zbadania jak kompleks Cu(II)-TDMQ20 reaguje na zmiany napięcia elektrycznego i jak zmieniają się jego właściwości optyczne. Pozwoliło im to na zaobserwowanie, jakie zmiany zachodzą w cząsteczce podczas procesów utleniania i redukcji. Okazało się, że kompleks Cu(II)-TDMQ20 wykazuje zachowanie redoks, które zależy od pH roztworu. Pomiary przy różnych wartościach pH mają kluczowe znaczenie dla zrozumienia nawet drobnych zmian parametrów eksperymentalnych i pozwalają naśladować różne procesy, które miałyby miejsce w różnych częściach komórki. Potencjalnie może to wpływać na stabilność i aktywność proponowanej cząsteczki TDMQ20.

Badania wykazały również, że po utlenieniu kompleksu struktura nie ulega natychmiastowemu rozpadowi, a wręcz przeciwnie. Miedź pozostaje związana z ligandem, chociaż charakter tego wiązania ulega zmianie. Modelowanie elektrochemiczne umożliwiło określenie szybkości niektórych kluczowych procesów, w tym wewnętrznego transferu elektronów między ligandem a jonem miedzi. Wyniki tych badań są niezwykle ważne, ponieważ przedstawiają stabilne funkcjonowanie cząsteczki i przewidywalnie jej pracy w warunkach biologicznych.

„Eksperymenty spektroelektrochemiczne UV-VIS i symulacje komputerowe pozwoliły nam lepiej zrozumieć przemiany elektrochemiczne Cu(II)-TDMQ20. Zastosowanie UV-VIS SEC potwierdziło powstanie jednego lub kilku nowych kompleksów Cu(II)-TDMQ20+, w których ligand występuje w postaci utlenionej. W zakresie potencjału katodowego zaobserwowaliśmy redukcję centrum metalicznego, która jest również zależna od pH” – dodaje dr Martin Perez-Estabenez.

Dlaczego wyniki tych badań mają znaczenie? Jeśli TDMQ20 rzeczywiście może kontrolować reakcje miedzi bez generowania niebezpiecznych form tlenu, może to przyczynić się do zmniejszenia stresu oksydacyjnego związanego z reaktywnością kompleksów miedziowo-amyloidowych. Wyniki badań elektrochemicznych stanowią przełom w zrozumieniu oddziaływań ligand-metal w układzie, w którym pośredniczy TDMQ20. Naukowcy z IChF PAN po raz pierwszy zaproponowali innowacyjne spektroelektrochemiczne podejście do badania TDMQ20 i oddziaływań w kompleksie Cu-TDMQ20. Uzyskane wyniki mają istotne znaczenie nie tylko dla rozwoju chemii bioorganicznej, ale przede wszystkim terapii choroby Alzheimera.

Przedstawiona praca identyfikuje zmiany strukturalne po przyłożeniu potencjału, oferując nowe spojrzenie na sposób zmiany struktury kompleksów koordynacyjnych. Jednocześnie badania te podkreślają rolę TDMQ20 jako obiecującego leku do hamowania postępu choroby Alzheimera. Oprócz wyników naukowych autorzy badań wskazują na istotną rolę współpracy interdyscyplinarnej w rozwoju nauki. Naukowcy podkreślają, że międzynarodowa współpraca w badaniach pozwala osiągać wyniki, które w pojedynkę byłyby niemożliwe lub zajęłyby znacznie więcej czasu. Przedstawione badania pokazują, w jaki sposób połączenie wiedzy specjalistycznej z różnych dziedzin, takich jak elektrochemia, spektroskopia i modelowanie obliczeniowe, pozwala uzyskać inne spojrzenie w głąb procesu tworzenia kompleksu Cu-TDMQ20, których nie dałoby się uzyskać w obrębie pojedynczej dziedziny. Po drugie, naukowcy wykazali, że spektroelektrochemia jest potężnym narzędziem, pomagającym zrozumieć, jak potencjalne leki zachowują się w warunkach reakcji redoks istotnych z fizjologicznego punktu widzenia. W swoich badaniach kładą nacisk na połączenie dwóch technik w ramach jednego eksperymentu. Takie sprzężenie technik pozwala uzyskać znacznie szerszy zakres informacji na temat zmian strukturalnych zachodzących w wyniku reakcji redoks. Badanie potencjałów utleniania i redukcji cząsteczek biologicznie czynnych dostarcza informacji bezpośrednio związanych z ich aktywnością w organizmie. Jednak takie podejście jest nadal rzadko stosowane w badaniach związanych z lekami.

Praca ta została sfinansowana przez Narodowe Centrum Nauki (NCN) w ramach projektu Sonatina 2021/40/C/ST4/00090.

KONTAKT:

Dr Magdalena Wiloch

Instytut Chemii Fizycznej Polskiej Akademii Nauk

Telefon: +48 22 343 3306

E-mail: mwiloch@ichf.edu.pl

ARTYKUŁ NAUKOWY:

“Spectroelectrochemical studies of TDMQ20: A potential drug against Alzheimer's disease - part 2 - Cu-complexes”

Martin Perez-Estebanez, Fabiola Olmo-Alonso, Natalia Baran, Martin Jönsson-Niedziółka, Magdalena Z. Wiloch

Bioelectrochemistry

Volume 168, March 2026, 109115

DOI: https://doi.org/10.1016/j.bioelechem.2025.109115