Koniec zgadywania przy projektowaniu leków. ICTER pokazuje nową drogę

Tworzenie nowych leków wciąż zbyt często przypomina kosztowną zgadywankę. Naukowcy z ICTER pokazują, że można to robić inaczej - budując cząsteczki krok po kroku i obserwując ich działanie z dokładnością do pojedynczych atomów. To podejście może znacząco przyspieszyć powstawanie terapii i ograniczyć działania niepożądane.

Punktem wyjścia publikacji w czasopiśmie Diabetology autorstwa Vineety Kaushik, Saurava Karmakara i Humberto Fernandesa jest reduktaza aldozowa (AR) - enzym, który od lat znajduje się w centrum zainteresowania badaczy zajmujących się powikłaniami cukrzycy. W warunkach przewlekłej hiperglikemii aktywuje się tzw. szlak poliolowy, w którym glukoza przekształcana jest w sorbitol. Jego nadmiar prowadzi do stresu osmotycznego, zaburzeń równowagi redoks i uszkodzeń komórek.

Ten mechanizm stoi za rozwojem takich powikłań jak retinopatia cukrzycowa, neuropatia czy nefropatia. Zablokowanie reduktazy aldozowej wydaje się więc oczywistą strategią terapeutyczną. Problem polega na tym, że mimo wieloletnich badań nie udało się stworzyć leku, który byłby jednocześnie skuteczny i bezpieczny.

"Największym wyzwaniem nie jest samo zahamowanie enzymu, ale zrobienie tego w sposób precyzyjny i bezpieczny" - podkreśla dr Vineeta Kaushik.

Trudność wynika z budowy samego enzymu. AR należy do większej rodziny białek o bardzo podobnej strukturze. To oznacza, że cząsteczki zaprojektowane jako inhibitory często wiążą się także z innymi enzymami, prowadząc do działań niepożądanych. W praktyce to właśnie brak selektywności był główną przyczyną niepowodzeń wielu obiecujących terapii.

Dlaczego klasyczne metody zawodzą?

Tradycyjne podejście do odkrywania leków opiera się często na testowaniu ogromnych bibliotek związków chemicznych i sprawdzaniu, które z nich oddziałują na cel biologicznym. W przypadku reduktazy aldozowej taka strategia ma jednak ograniczenia.

Miejsce aktywne enzymu jest silnie konserwatywne, co oznacza, że jest bardzo podobne w różnych białkach. W efekcie wiele cząsteczek "pasuje" do kilku enzymów jednocześnie. To prowadzi do sytuacji, w której lek działa, ale jednocześnie ingeruje w inne procesy biologiczne.

Autorzy publikacji zwracają uwagę, że problem nie polega na braku kandydatów na leki, lecz na braku narzędzi, które pozwalałyby projektować je z odpowiednią precyzją. Kluczowe jest zrozumienie, jak dokładnie cząsteczka wpływa na białko - nie ogólnie, ale w najdrobniejszych szczegółach strukturalnych.

Projektowanie od podstaw zamiast zgadywania

Właśnie w tym miejscu pojawia się fragment-based drug discovery (FBDD), czyli podejście oparte na bardzo małych fragmentach chemicznych. Zamiast zaczynać od dużych, złożonych cząsteczek, badacze pracują na prostych strukturach, które wiążą się z enzymem tylko częściowo.

To podejście zmienia sposób myślenia o projektowaniu leków. Małe fragmenty pozwalają zidentyfikować konkretne miejsca na powierzchni białka, które mogą być wykorzystane do dalszej rozbudowy cząsteczki. Dzięki temu proces tworzenia leku staje się bardziej kontrolowany i przewidywalny.

"Małe fragmenty działają jak sondy - pozwalają nam zobaczyć, gdzie naprawdę warto budować lek" - tłumaczy Saurav Karmakar, doktorant z ICTER.

W miarę postępu badań fragmenty są rozwijane, łączone lub modyfikowane. Każdy etap jest analizowany, co pozwala uniknąć przypadkowych interakcji i skupić się na tych, które rzeczywiście mają znaczenie dla selektywności. To szczególnie ważne w przypadku enzymów takich jak AR, gdzie różnice między białkami są bardzo subtelne.

MicroED pozwala zajrzeć w interakcje na poziomie atomów

Drugim filarem opisywanej strategii jest wykorzystanie technologii MicroED, czyli mikrokrystalicznej dyfrakcji elektronowej. To metoda, która pozwala analizować strukturę białek i ich kompleksów z cząsteczkami leku nawet wtedy, gdy dostępne są jedynie bardzo małe kryształy.

W praktyce oznacza to dostęp do informacji, które wcześniej były trudne lub niemożliwe do uzyskania. Naukowcy mogą zobaczyć, jak dokładnie fragment wiąże się z enzymem, jakie wiązania wodorowe powstają, jak układają się elementy cząsteczki i które obszary wymagają dalszej optymalizacji.

To właśnie ten poziom szczegółowości pozwala przejść od ogólnego dopasowania do precyzyjnego projektowania. Zamiast zgadywać, które modyfikacje będą korzystne, badacze mogą podejmować decyzje na podstawie konkretnych danych strukturalnych.

"Dzięki takim narzędziom możemy skrócić drogę od pomysłu do realnego kandydata na lek" - mówi dr Humberto Fernandes z ICTER.

Co to oznacza dla przyszłości terapii?

Choć publikacja ma charakter naukowy, jej znaczenie jest bardzo praktyczne. Lepsze zrozumienie interakcji między lekiem a celem biologicznym to większa szansa na stworzenie terapii, która będzie skuteczna i jednocześnie bezpieczna.

W kontekście cukrzycy może to oznaczać powrót do idei inhibitorów reduktazy aldozowej - tym razem w bardziej dopracowanej formie. Ale potencjał tej strategii jest znacznie szerszy. FBDD w połączeniu z technikami takimi jak MicroED może znaleźć zastosowanie w projektowaniu leków na nowotwory, choroby neurodegeneracyjne czy schorzenia zapalne.

Dla pacjentów oznacza to realne korzyści. Bardziej selektywne leki to mniejsze ryzyko działań niepożądanych. Bardziej przewidywalny proces projektowania to z kolei szansa na szybsze wprowadzanie nowych terapii.

W świecie, w którym opracowanie jednego leku może trwać kilkanaście lat, takie przyspieszenie ma ogromne znaczenie.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Źródło: Vineeta Kaushik, Saurav Karmakar, Humberto Fernandes (2026). Old Target with New Vision: In Search of New Therapeutics for Diabetic Retinopathy by Selective Modulation of Aldose Reductase. Diabetology.

DOI: https://doi.org/10.3390/diabetology7030042

Autor: Redaktor Naukowy Marcin Powęska