Pożegnanie z metalami przejściowymi – nowe podejście do syntezy organicznej

Kontrola regioselektywności pozostaje jednym z głównych wyzwań w procesie hydrocyjanowania. Kiedy niesymetryczny alkin ulega tej reakcji, zazwyczaj powstaje mieszanina regioizomerów. Komplikuje to separację produktów, czyniąc proces trudniejszym i bardziej kosztownym. Naukowcy z Instytutu Chemii Fizycznej Polskiej Akademii Nauk zaprezentowali nowatorskie podejście, które rozwiązuje ten problem. Ich przełomowe odkrycie umożliwia pełną kontrolę selektywności tej reakcji, dzięki czemu hydrocyjanowanie staje się ekologiczne, wydajne i bardziej ekonomiczne niż kiedykolwiek wcześniej. Oto jak to działa.

Wytwarzanie złożonych cząsteczek organicznych stosowanych w np. polimerach syntetycznych, farmaceutykach lub środkach ochrony roślin często wymaga stosowania katalizatorów, które przyspieszają reakcje i poprawiają wydajność ich otrzymywania. Wśród cennych, ale trudnych do syntezy związków są nitryle, które od dekad są szeroko wykorzystywane w chemii organicznej ze względu na łatwość ich przekształcenia w aminy, kwasy karboksylowe, aldehydy i inne użyteczne związki. Jednak samo wytworzenie nitryli nie jest proste. Powszechnie stosowaną metodą jest hydrocyjanowanie. Jest to reakcja, w której cyjanowodór (HCN) jest przyłączany do wielokrotnych wiązań węgiel-węgiel, takich jak wiązania potrójne obecne w alkinach.

Od momentu odkrycia hydrocyjanowania ponad 70 lat temu, reakcja ta stała się potężną metodą w syntezie nitryli. Aczkolwiek, konwencjonalne zastosowania tej metody mają poważne ograniczenia przede wszystkim z powodu nieuchwytnej kontroli regioselektywności w przypadku niesymetrycznych cząsteczek alkinów. W reakcjach tych zazwyczaj stosuje się katalizatory oparte na kompleksach metali przejściowych, takich jak nikiel lub pallad. Związki te są często toksyczne, kosztowne i budzą obawy dotyczące wpływu na środowisko, a ich wykorzystanie często nie wpisuje się w zasady zrównoważonego rozwoju. Wady te znacznie ograniczają praktyczną użyteczność tradycyjnego hydrocyjanowania, szczególnie w syntezie bardziej złożonych cząsteczek.

Naukowcy z Instytutu Chemii Fizycznej Polskiej Akademii Nauk – Aleksandra Zasada i Dawid Lichosyt – wykazali skuteczność bardziej wydajnego i zrównoważonego podejścia. W swoich najnowszych badaniach wprowadzili oni układ dwóch katalizatorów, oparty na trifenylofosfinie (PPh3) i trietyloaminie (TEA). Strategia ta pozwala całkowicie uniknąć stosowania kompleksów metali. Zamiast klasycznego bezpośredniego cyjanowania, reakcja przebiega poprzez odwracalne przegrupowanie alkinu do allenu, a następnie selektywny transfer cyjanowodoru (HCN) do allenowego produktu przejściowego – wszystko w łagodnych warunkach i to w jednym naczyniu. Przedstawiona metoda opiera się na obecności grup wyciągających elektrony, które umożliwiają kluczową izomeryzację alkinów do allenów i zapewniają wysoką reaktywność układu. Oprócz szczegółowych badań dotyczących optymalizacji układu wykazano, że oba katalizatory działają synergistycznie. Wykorzystany układ multikatalityczny umożliwił syntezę cennych nitryli winylowych z doskonałą wydajnością – sięgającą nawet 97%. Okazał się on również kompatybilny ze związkami o złożonej strukturze, w tym pochodnymi produktów naturalnych, co podkreśla jego potencjał do szerszego zastosowania w syntezie organicznej.

„Brak kontroli selektywności i typowe wykorzystanie drogich i toksycznych katalizatorów opartych na metalach przejściowych znacznie ograniczają przydatność hydrocyjanowania. W niniejszym artykule opisujemy w pełni regioselektywne hydrocyjanowanie niesymetrycznych, nieaktywowanych alkinów, oparte na odwracalnej, katalizowanej zasadą izomeryzację alkinów do allenów oraz katalizowanym fosfiną transferze HCN do allenów.” – mówi Aleksandra Zasada.

Co więcej, warto zauważyć, że pomimo braku metali układ jest wysoce selektywny i ekonomiczny. Szacuje się, że jest około 2500 razy tańszy niż konwencjonalne metody oparte na metalach przejściowych. Pozwala on uniknąć powstawania niepożądanych produktów ubocznych i eliminuje konieczność czasochłonnych etapów oczyszczania, dzięki czemu cały proces jest znacznie bardziej wydajny.

„Nasza metodologia umożliwia wydajną syntezę zróżnicowanych nitryli winylowych (40 przykładów) w łagodnych warunkach, zapewniając doskonałą wydajność oraz rzadką antystereoselektywność (do 20:1). W porównaniu z konwencjonalnymi metodami opartymi na kompleksach metali przejściowych, oferuje ona pełną kontrolę regioselektywności, kompatybilność z wieloma grupami funkcyjnymi, znaczne obniżenie kosztów i korzyści w zakresie zrównoważonego rozwoju” – zauważa dr Dawid Lichosyt.

Kolejną kluczową zaletą tej metody jest możliwość odwrócenia regioselektywności poprzez prostą wymianę jednego z katalizatorów. Naukowcy wykazali, że zastąpienie fosfiny (PPh3) cyjankiem tetrabutyloamonu (TBACN) pozwala na selektywne tworzenie komplementarnego regioizomeru, który nie jest dostępny przy użyciu oryginalnego układu fosfina-amina. Ukazuje to, że opracowana strategia stanowi potężne, regiodywergentne narzędzie kontroli selektywności reakcji hydrocyjanowania, umożliwiając uzyskanie komplementarnych regioizomerów z tego samego substratu poprzez odpowiedni dobór układu katalizatorów.

Dr Dawid Lichosyt zauważa: „Kontrola regioselektywności ma kluczowe znaczenie dla praktycznego wykorzystania metodologii hydrofunkcjonalizacji, ale równie istotny jest dostęp do obu regioizomerów. Dlatego zbadaliśmy możliwość zmiany regioselektywności systemu prowadzącej do tworzenia komplementarnego regioizomeru, który jest niedostępny w systemie katalitycznym fosfina-amina”.

Na dodatek to przełomowe odkrycie nie ogranicza się wyłącznie do hydrocyjanowania. Pokazuje ono ogólną zasadę, którą można rozszerzyć na inne reakcje hydrofunkcjonalizacji o wysokim znaczeniu w chemii organicznej, w których atom wodoru i grupa funkcyjna są dodawane do wiązania wielokrotnego. Sukces tej wolnej od metali strategii opartej na multikatalizie pokazuje, że reaktywość i selektywność można osiągnąć bez konieczności stosowania metali przejściowych, wykorzystując jedynie dobrze dopasowane kombinacje prostych katalizatorów organicznych. Otwiera to nowe możliwości projektowania bardziej selektywnych i łatwiej dostępnych metod tworzenia złożonych cząsteczek — zarówno w badaniach naukowych, jak i w potencjalnych zastosowaniach przemysłowych. Demonstracja tak precyzyjnej kontroli reakcji hydrofunkcjonalizacji bez udziału metali przejściowych wyznacza nowy kierunek w projektowaniu selektywnych transformacji syntetycznych.

Zademonstrowane badania zostały dofinansowane z Narodowego Centrum Nauki w ramach grantu SONATA 2020/39/D/ST4/01152.

KONTAKT:

Dr Dawid Lichosyt

Instytut Chemii Fizycznej, Polska Akademia Nauk

Tel: +48 22 343 3218

email: dlichosyt@ichf.edu.pl

SCIENTIFIC PAPERS:

“Regioselective Hydrocyanation of Internal Alkynes Enabled by a Transition-Metal-Free Dual-Catalytic System”

Aleksandra Zasada, Dawid Lichosyt

Angewandte Chemie International Edition, 2025

DOI: https://doi.org/10.1002/anie.202500940