Pamięć nie całkiem absolutna

Choroba Alzheimera (ang. Alzheimer's disease, AD) rozwija się powoli, podstępnie przybierając na sile. Z dnia na dzień niszczy neurony w mózgu powodując nie tylko zaniki pamięci, ale przede wszystkim nieodwracalne zmiany utrudniające codzienne funkcjonowanie. Jedną z głównych przyczyn stojących za pogarszaniem się stanu neuronów i stopniowym kurczeniem się mózgu są peptydy zwane β-amyloidami (Ab). Mają one tendencję do gromadzenia się wokół neuronów stając się dla nich toksyczne, a stąd już krótka droga do nieodwracalnych zmian w mózgu. I choć AD jest wciąż nieuleczalna, to najnowsze badania naukowców z Instytutu Chemii Fizycznej PAN pod kierunkiem dr Piotra Pięty dają nadzieję na lepsze jutro. Badacze wykazali, że substancja o symbolu K162 skutecznie zmniejsza toksyczność Aβ i opisali dokładny mechanizm jej działania.

Na ratunek neuronom

Pamięć to coś więcej niż przypominanie sobie istotnych informacji. To jeden z kluczowych procesów zachodzących w naszym mózgu, decydujący o tym, kim jesteśmy. Nasze wspomnienia są przechowywane dzięki komórkom nerwowym - neuronom przetwarzającym i przekazującym informacje za pomocą sygnałów elektrycznych i chemicznych. Podczas tworzenia się nowych połączeń pomiędzy nimi oraz utrwalaniu ich, niektóre wspomnienia mogą pozostać z nami na całe życie. Niestety, długotrwałe narażenie neuronów na stan zapalny prowadzi do zaburzenia ich komunikacji, degeneracji i w efekcie ubytków w mózgu, powodując zaniki pamięci, a nawet zaburzenia funkcjonowania. I to właśnie ma miejsce w przebiegu okrutnego i cichego zabójcy pamięci nieodwracalnie degenerującego mózg, jakim jest choroba Alzheimera (AD). Osoby nią dotknięte tracą wszystko, co mają, a problem ten pozornie kojarzony z wieczorem życia, coraz częściej dotyczy osób młodych, u których spustoszenie neuronów dopiero się rozpoczyna. AD to nie tylko stopniowa utrata zdolności poznawczych. W późnym wieku organizm zapomina o podstawowych funkcjach koniecznych do podtrzymania życia.

A jak amyloidy, B jak β-amyloidy

Jedną z głównych przyczyn choroby Alzheimera są β-amyloidy (Ab), które u ludzi zdrowych występują w mózgu w postaci monomeru a ich dominującą strukturą drugorzędową jest alfa-helisa. Takie monomery z łatwością rozpuszczają się w płynach ustrojowych wykazując przy tym dobroczynny wpływ na mózg. Niestety, na skutek czynników zewnętrznych dochodzi do nieprawidłowego pofałdowania tych peptydów na etapie ich wytwarzania. W wyniku tego powstają Aβ o strukturze b-kartkowej, które chętnie agregują tworząc nierozpuszczalne i toksyczne dla neuronów oligomery. Dlatego prowadzone są badania zmierzające do znalezienia czynnika powstrzymującego tendencje Aβ do samoagregacji i tym samym zmniejszającego ich toksyczność.

Wychodząc temu naprzeciw, grupa badawcza dra Piotra Pięty po raz pierwszy wyjaśniła mechanizm hamowania toksyczności małych oligomerów Aβ przez cząsteczkę o intrygującym skrócie K162. Naukowcy prowadzili badania z wykorzystaniem modelowej błony biologicznej, swoją budową przypominającej błonę komórki mózgowej. Za pomocą mikroskopii sił atomowych (ang. atomic force microscopy, AFM) bezpośrednio zobrazowali oddziaływania małych oligomerów Aβ z modelową błoną w obecności K162 na poziomie molekularnym. Dzięki dodatkowym badaniom elektrochemicznym i obliczeniom molekularnym szczegółowo wyjaśnili oddziaływania pomiędzy różnymi postaciami Aβ (monomerami, dimerami, fibrylami) a K162.

„K162 modyfikuje agregację Aβ hamując tworzenia toksycznych oligomerów Aβ i sprzyjając powstawaniu monomerów, dimerów i włókien Aβ, które nie niszczą modelowej błony komórkowej. W przeciwieństwie do innych inhibitorów, K162 chroni neurologicznie korzystne monomery Aβ. Ten unikalny mechanizm działania K162 może stanowić alternatywną strategię walki z chorobą Alzheimera ”. - zauważa dr Piotr Pięta.

Jedną z najważniejszych właściwości cząsteczki K162 jest jej zdolność łatwego przenikania przez błony komórkowe i przekraczania bariery krew-mózg; a gdy już połączy się z komórkami nerwowymi, chroni je przed stanem zapalnym i degeneracją. Dzięki zrozumieniu mechanizmu hamowania toksyczności Aβ przez K162, przedstawiony przez badaczy z IChF PAN, jesteśmy o krok bliżej do opracowania skutecznej terapii w leczeniu choroby Alzheimera. Wyniki eksperymentów zostały opisane w ACS Chemical Neuroscience 22 stycznia 2021 roku.

Niniejsza publikacja jest częścią projektu, który otrzymał dofinansowanie z programu Unii Europejskiej w zakresie badań naukowych i innowacji "Horyzont 2020 " w ramach działania Marii Curie-Skłodowskiej na podstawie umowy grantowej nr 711859 oraz ze środków finansowych na naukę w latach 2017-2021 przyznanych przez Ministerstwo Nauki i Szkolnictwo Wyższego na realizację projektu międzynarodowego współfinansowanego.

PUBLIKACJE NAUKOWE:

“Inhibition of Amyloid β Induced Lipid Membrane Permeation and Amyloid β Aggregation by K162”
Dusan Mrdenovic Piotr Zarzycki, Marta Majewska, Izabela S. Pieta, Robert Nowakowski, Wlodzimierz Kutner, Jacek Lipkowski, and Piotr Pieta
ACS Chemical Neuroscience 12, 531-541 (2021)
DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00754